Resumo

Com o surgimento da COVID-19, iniciou-se uma constante pesquisa sobre a infecção pelo SARS- CoV-2 e suas perspectivas terapêuticas. Com evidente contribuição da atividade imunológica na patogênese da COVID-19, destacam-se as principais perspectivas imunoterapêuticas em desenvolvimento. Ainda, se investiga o envolvimento da neutrofilia e da formação de Neutrophil Extracellular Traps (NETs) no agravamento do quadro clínico. Portanto, acredita-se que controlar atividade de neutrófilos e a formação de NETs seja um dos caminhos para atenuar a gravidade da doença. Outra proposta é a administração de plasma convalescente ou imunoglobulina (IgG) intravenosa, que neutralizariam a entrada do vírus nas células e modularia a resposta imune. No entanto, os tratamentos ainda não são definitivos e carecem de resultados favoráveis.

Informações Gerais

Recebido em 18 de junho de 2020, aceito em 22 de setembro de 2020; publicado online em 26 de novembro de 2020

*Autor de correspondência:

Departamento de Microbiologia, Faculdade de Medicina de Itajubá.

Av. Rennó Junior, 368. Medicina. Itajubá, MG, Brasil | CEP: 37502-138 Fone: (35) 3629-8700

Este estudo foi realizado na Faculdade de Medicina de Itajubá (FMIt)

https://doi.org/10.21876/rcshci.v10i4.1002

Como citar este artigo: Cavalcanti LGH, Oliveira LX, Bustamante MP, Andrade MC. Perspectivas imunoterapêuticas para COVID-19. Rev Cienc Saude. 2020;10(4):6-9. https://doi.org/10.21876/rcshci.v10i4.1002

2236-3785/© 2020 Revista Ciências em Saúde. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob uma licença CC BY-NC-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.pt_BR)

INTRODUÇÃO

A COVID-19 (COronaVIrusDisease-19) é uma doença sistêmica causada pelo vírus denominado Coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Os primeiros relatos de casos dessa doença ocorreram em dezembro de 2019 na China e, desde então, já atingiu diversos países e infectou mais de cinco milhões de pessoas pelo mundo, sendo considerada uma pandemia pela Organização Mundial de Saúde (OMS) desde março de 20201. Números de infectados aumentam acentuadamente e com muita rapidez, colocando uma pressão jamais vista nos sistemas de saúde mundiais e, também, nos centros de pesquisas. Assim, destacaremos perspectivas imunoterapêuticas que estão sendo pesquisadas/ desenvolvidas.

DESENVOLVIMENTO

Dentre outros fatores, a gravidade da COVID-19 relaciona-se à “tempestade de citocinas”, uma complexa rede de eventos moleculares, associada ao agravamento do quadro e a disseminação da resposta inflamatória. À luz da busca de conhecimento da fisiopatologia da doença, fica cada vez mais claro que a atividade imunológica está em desequilíbrio nos pacientes graves, e a patogênese tem envolvimento molecular e celular. Nesse sentido, estratégias terapêuticas de fundamentação imunológica podem ter um papel integrativo ou complementar importante no abrandamento da COVID-19, caso o paciente esteja em uma fase de evolução onde a imunopatogênese assume o protagonismo.

Uma opção terapêutica quando não existe vacina ou medicamentos específicos para tratamento de infecções emergentes é a imunoterapia passiva intravenosa (imunoglobulina intravenosa, IgIv), pela utilização de plasma convalescente. Consiste em transferir anticorpos neutralizantes IgG específicos para SARS-CoV-2 por meio do plasma transfundido, capazes de neutralizar o vírus e ativar o sistema complemento para eliminação viral2. Estudos utilizando essa terapia em pacientes graves com COVID-19 mostraram potencial benefício ao reduzir o tempo de internação e a carga viral, além de resolução radiológica do quadro e melhora da sobrevida3.

A terapia de imunoglobulina intravenosa desempenha um papel importante na prevenção de infecções em pacientes que apresentam algumas imunodeficiências. O uso desses anticorpos tem aplicações muito além da neutralização de microrganismos ou suas toxinas, mas também expansão de linfócitos T com funções reguladoras, modulação da resposta imune pelo bloqueio da produção de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão e leucócitos, além de supressão de linfócitos T inflamatórios. Essa imunoterapia pode ser combinada com drogas antivirais para fortalecer a resposta imune contra patógenos4, 5. Outra combinação sugerida seria usar a terapia IgIv com um anticoagulante, por exemplo, a heparina de baixo peso molecular, justificado por infecções serem uma causa comum de coagulação intravascular disseminada como observado em pacientes graves de COVID-196. No entanto, essa é uma hipótese terapêutica que ainda não possui respaldo científico suficiente para assegurar sua eficácia e, por isso, deve ser submetida a mais estudos. A interleucina-6 tem sido implicada como um biomarcador de gravidade da infecção pelo SARS-CoV-2, uma vez que estudos mostram um aumento dos níveis séricos em pacientes com COVID-19 grave em comparação com aqueles que possuem a doença na forma não complicada7. Alguns medicamentos estão sendo testados para atuarem nessa vertente, como o tocilizumabe (anticorpo monoclonal humano anti- receptor de IL-6) e o siltuximabe (anticorpo anti-IL-6)8. Assim como a IL-6, altos níveis do fator de necrose tumoral (TNF, Tumor Necrosis Factor) correlacionam-se com quadros graves da COVID-19, sendo esta uma das principais citocinas pró-inflamatórias produzidas no fenômeno de “tempestade de citocinas”9. Portanto, terapias anti-TNF podem ter um papel importante no controle da evolução do quadro clínico, ou mesmo, associado a outras terapias, possibilitando um cenário resolutivo10, mas também atentando-se para os eventos indiretos ao organismo do bloqueio dessa importante molécula da resposta inflamatória contra patógenos.

Mais um potencial terapêutico relaciona-se à flagelina, uma proteína estrutural do flagelo de bactérias gram-positivas e gram-negativas móveis. Acredita-se que a flagelina possa ser usada para ativar uma resposta inflamatória da imunidade inata, que teria uma eficácia contra o SARS-CoV-2. Essa proteína parece ser capaz de induzir a produção de IFN-β, um tipo de interferon exclusivamente antiviral, e sua utilização se torna uma potencial forma de restaurar as defesas imunológicas antivirais que são prejudicadas durante infecções por Coronavírus4. A flagelina se liga ao receptor Toll-like 5 (TLR5) em células do sistema imune inato, como as células dendríticas, e induz a produção de IL-22, uma importante interleucina de respostas inflamatórias. Experimentalmente essa estratégia foi capaz de eliminar uma infecção por rotavírus em camundongos   imunossuprimidos e imunocomprometidos4.

A neutrofilia observada em muitos pacientes graves com COVID-19 e o infiltrado de neutrófilos no pulmão aponta para a participação dessas células na imunopatogênese e no agravamento do quadro inflamatório11. Além dos mecanismos anti-infecciosos clássicos de neutrófilos, no caso da infecção pelo SARS- CoV-2, a morte dessas células também fornece atividade contra patógenos, através das armadilhas extracelulares de neutrófilos – NETs (Neutrophil Extracellular Traps). São estruturas semelhantes a teias, compostas por DNA e proteínas, que envolvem os patógenos inativando-os ou pelo menos impedindo a sua propagação local nos tecidos do hospedeiro11. Entretanto, os produtos moleculares e proteicos de neutrófilos em processo de morte também desencadeiam ativações inflamatórias, e o desequilíbrio desse mecanismo está associado a doenças autoimunes, trombose, desconforto respiratório e obstrução de pequenas vias aéreas, causando inflamação12. Dessa forma, pesquisadores acreditam que controlar a formação de NETs seja um dos caminhos para inibir a “tempestade de citocinas” e, consequentemente, diminuir a gravidade da COVID-19. Em uma perspectiva terapêutica complementar, caso essa atividade seja confirmada, a desoxirribonuclease I (DNAse I) é sugerida como tratamento para degradar o material genético extracelular fornecido no processo de NETs⁴. Além disso, como prevenção, existe a perspectiva de desenvolvimento medicamentos direcionados para a inibição das moléculas formadoras do processo intracelular de desorganização do material genético e eventos moleculares associados12.

Sendo a imunopatogênese protagonista nos quadros graves da COVID-19, alguns estudos sugerem o uso do hormônio melatonina, fundamentado em sua gama de propriedades biológicas. Sabe-se que essa molécula bioativa possui atividade anti-inflamatória por reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, o que poderia contribuir para atenuar a “tempestade de citocinas”, tão marcante na patogênese da doença. Acredita-se que a infecção pelo SARS-CoV-2, assim como outras infecções virais, gere uma grande quantidade de produtos oxidados, e a atividade antioxidante da melotonina justificaria seu uso nessa infecção. Outros benefícios gerais seria sua atuação na regulação imune, promovendo maturação das células NK (Natural Killers), linfócitos T e B, granulócitos e monócitos¹³. Ademais, a melatonina também melhora o estado geral do paciente e previne possíveis complicações neurológicas, renais, cardiovascular e hepática, diminui edema, diapedese e melhora choque séptico. Esses efeitos adjuvantes justificam seu uso não somente para atenuação da síndrome respiratória. Não é notória a evidência direta do uso da melatonina na COVID-19, mas modelos experimentais em animais e humanos mostraram validade, segurança e benefício13.

CONCLUSÃO

Assim, mesmo com todas essas alternativas, ainda há carência de informações sistematizadas concretas sobre como vencer a batalha contra a COVID-19. A ciência trabalha a todo vapor para descobrir algo sólido, mas ainda carece de estudos e, principalmente, resultados consistentes e com evidências suficientes para aplicação em escala clínica. Todos os profissionais da saúde, juntamente com as autoridades governamentais, lutam, com as armas que possuem, para impedirem o aumento dos números de infecção e de mortes. O futuro é incerto e as consequências de tudo isso não são claras. O “normal” já não será mais o mesmo e, por isso, nos resta torcer para que ele seja, no mínimo, melhor.

Informações adicionais

Conflitos de interesse: Os autores informam não haver conflitos de interesse relacionados a este artigo.

Contribuição individual dos autores:

Concepção e desenho do estudo: MCA

Análise e interpretação dos dados: Não se aplica

Coleta de dados: LGHC, LXO, MPB

Redação do manuscrito: LGHC, LXO, MPB

Revisão crítica do texto: MCA

Aprovação final do manuscrito*: MCA, LGHC, LXO, MPB

Análise estatística: Não se aplica Responsabilidade geral pelo estudo: MCA

*Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito submetido para publicação da Rev Cienc Saude.

Informações sobre financiamento : não se aplica.