Informações Gerais

Submetido em 2 de julho de 2020, aceito em 8 de outubro de 2020, publicado em 14 de dezembro de 2020

*Autor de correspondência:

Avenida Ocêanica, nº 3582. Salvador, Bahia, Brasil | CEP: 41950-000

Este estudo foi realizado na Universidade Salvador (UNIFACS)

Como citar este artigo: Costa BC, Azevedo GSS, Ferreira PHA, Almeida LMR. Probióticos na redução de sintomas de ansiedade e depressão: revisão integrativa. Rev Cienc Saude. 2020;10(4):97-108.

https://doi.org/10.21876/rcshci.v10i4.1014

2236-3785/© 2020 Revista Ciências em Saúde. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob uma licença CC BY-NC-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.pt_BR)

Introdução

Os transtornos de depressão e ansiedade são as principais doenças incapacitantes em todo o mundo, com a primeira afetando 322 milhões e a última, 260 milhões de pessoas1, 2. Apesar de décadas de pesquisa sobre esses tópicos, os mecanismos biológicos subjacentes à depressão e à ansiedade permanecem complexos e pouco claros3. Diante disso, tratamentos alternativos como o uso de probióticos e os estudos em torno da correlação entre a microbiota e a saúde mental vêm se tornando alvo de pesquisas4, 5.

Neste sentido, o estudo acerca da microbiota humana se torna relevante devido à sua capacidade de promover alterações na homeostase da fisiologia do hospedeiro e da saúde mental. A mesma é constituída por uma diversidade de microrganismos que vivem de forma permanente nas superfícies epidérmicas e mucosas do trato gastrointestinal, como os fungos, arqueas, bactérias, vírus e protozoários6, 7. Quando há um desequilíbrio na proporção de bactérias benéficas e patogênicas, essa desordem compromete a integridade da barreira intestinal, contribuindo com processos inflamatórios na mucosa e podem alterar mecanismos fisiológicos no cérebro que propiciam o desenvolvimento de transtornos no humor, ansiedade e depressão8, 9.

Os probióticos são definidos como “microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, conferem benefícios à saúde”10. Visto que “conferir benefícios à saúde” sugere uma ampla variedade de benefícios, Dinan et al.11 propuseram, pela primeira vez, uma subclassificação dos probióticos nomeada de “psicobióticos” que, pela definição, são “microrganismos vivos que, quando ingerido em quantidades adequadas, produz benefícios à saúde em pacientes que sofrem de doenças psiquiátricas”.

Dentre as cepas que estão envolvidas nestes processos neuroquímicos, o Lactobacillus sp e Bifidobacterium sp atuam secretando ácido gama-aminobutírico (GABA), sendo este o principal neurotransmissor inibitório no cérebro que regula muitos processos fisiológicos e psicológicos. Desta forma, disfunções neste sistema podem contribuir com a ansiedade e depressão12.

O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central (SNC), cujos efeitos são mediados por duas classes principais de receptores: os ionotrópicos GABA A, que possuem uma série de subtipos (α, β e γ subunidades), e os receptores GABA B, que são acoplados à proteína G, sendo composto por duas subunidades (GABA B1 e GABA B2), ambos necessários para a funcionalidade do receptor GABA B. Esses receptores são alvos farmacológicos importantes para agentes ansiolíticos clinicamente relevantes (como os benzodiazepínicos atuando nos receptores GABA A) e alterações no sistema GABA têm papéis importantes no desenvolvimento de condições psiquiátricas relacionadas ao estresse3, 5, 12.

De modo complementar, a microbiota intestinal é capaz de produzir uma variedade de neurotransmissores, substâncias neuroativas e metabólitos como serotonina, catecolaminas e acetilcolina. Os gêneros Escherichia, Bacillus e Saccharomyces produzem noradrenalina. Candida, Streptococcus, Escherichia e Enterococcus produzem serotonina, enquanto Bacillus e Serratia têm potencial para produzir dopamina13.

Segundo o Health Canada (departamento de saúde do Canadá), em 2009, espécies bacterianas específicas inseridas em alimentos a uma concentração de 10⁹ Unidades Formadoras de Colônias (UFC), representado pelo grupo principal das Bifidobacterium (adolescentis, animalis, bifidum, breve e longum ) e Lactobacillus (acidophilus, casei, fermentum, gasseri, johnsonii, paracasei, plantarum, ramhamus e salivarius), quando consumidas nos alimentos ou suplementos na população em geral, evidenciaram benefícios à microbiota tornando-a saudável14.

Diante disso, estudos pré-clínicos vêm evidenciando efeitos positivos da suplementação de probióticos sobre aspectos neuroquímicos e comportamentais em camundongos após suplementação com bactérias, principalmente as Bifidobacterias (por exemplo, Bifidobacterium longum 1714, Bifidobacterium breve 1205)15, 16 e cepas de Lactobacillus (por exemplo, Lactobacillus rhamnosus JB-1)5. Paralelamente, os modelos suínos também destacam o papel crítico da microbiota gastrointestinal e suplementação bacteriana em melhorar o desenvolvimento e o funcionamento imunológico17, 18, 19.

Contudo, os probióticos em estudos clínicos tem um papel importante em predizer como o corpo interage com o cérebro, contribuindo para um bom estado de saúde, sobretudo atuando em doenças psíquicas. Neste sentido, o presente estudo tem como objetivo sumarizar resultados de estudos que avaliaram a suplementação de probióticos como estratégia terapêutica nos sintomas da ansiedade e depressão

Métodos

Trata-se de uma revisão integrativa sobre estudos que avaliaram os efeitos da suplementação de probióticos na terapêutica da ansiedade e depressão. Foi realizada a busca eletrônica de artigos indexados na base de dados PubMed, SciELO, e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), publicados no período de janeiro de 2010 a setembro de 2019, a partir da conjugação de descritores (DeCS) nos idiomas português e inglês: “intestino” e/ou “cérebro” e/ou “Microbiota Intestinal” e/ou “ansiedade” e/ou “depressão” e/ou “probióticos”.

Os critérios de inclusão utilizados encontram-se organizados pelo acrônimo PICO, sendo: População – indivíduos com sintomas de ansiedade e depressão; Intervenção – suplementos probióticos e/ou alimentos enriquecidos com probióticos; Comparação – grupo placebo; Desfecho (Outcome) - melhoria dos sintomas de ansiedade e depressão. Foram excluídos os artigos de revisão, estudos pré-clínicos realizados em animais, estudos repetidos e aqueles com dados e opiniões inconsistentes.

Foram sistematizadas em planilha do Microsoft^® Excel as seguintes informações pertinentes dos artigos selecionados: informações sobre os autores, ano de publicação, design dos estudos, número de pessoas, nível de saúde e faixa de idade, forma ofertada do suplemento (espécies e quantidades das bactérias), escala dos sintomas de ansiedade e depressão e os resultados obtidos a partir da suplementação de probióticos.

Resultados

O Fluxograma de seleção dos artigos está apresentado na Figure 1. Foi encontrado um total de 2.602 artigos nas bases de dados; destes, 13 foram selecionados para revisão integrativa. A qualidade metodológica dos estudos selecionados foi atribuída através de um escore final realizado após a análise de sete pontos presentes na ferramenta Quality Asssessment Tool for Quantitative Studies, dos quais 69% dos artigos selecionados apresentaram classificação como “forte”, 23% como “Moderado” e 8% como “fraco” (Figure 2).

As principais características dos estudos selecionados estão apresentadas na Table 1. A maioria dos artigos (61,5%; n = 8) adotaram como estratégia metodológica o estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado. Em relação ao ano de publicação, 61,5% (n = 8) foram publicados no período de 2016 a 2019, com amostras variando de 39 a 391 participantes, sendo a maioria do sexo feminino (68,6%) e a faixa etária variando de 18 a 76 anos. O tempo de duração dos estudos, em sua maioria, foi de 8 ou 12 semanas (61,5%, n = 8), sendo também inclusos outros com durabilidade de 6 semanas (15,4%; n = 2), 4 semanas (15,4%; n = 2) e 2 semanas (7,7%; n = 1). A descrição da saúde dos participantes variou entre população saudável (53,8%; n = 7), pessoas com depressão (23,1%; n = 3), síndrome do intestino irritável (15,4%; n = 2) e câncer de laringe (7,7%; n = 1). Sobre a utilização de escalas como parâmetro de avaliação dos sintomas de ansiedade e depressão, 38,5% (n = 5) utilizaram apenas 1 escala (HAMA ou HADS ou GHQ-28) e 69,2% (n = 8) utilizaram a combinação de 2 ou 3 escalas (GHQ-28, DASS-14, DASS-21, DASS-42, SLC-90, PSS-10, BDI, BAI, LEIDS-R, HAM-D 17, QIDS-SR16, HADS e GDS-SF). As formas em que o suplemento foi ofertado, estão apresentadas da Table 2. Verificou-se que 46,2% (n = 6) utilizaram probiótico em pó, 30,8% (n = 4) utilizaram probiótico em cápsula, 7,7% (n = 1) utilizou probiótico em tablete, 7,7% (n = 1) utilizou iogurte enriquecido com probiótico e 7,7% (n = 1) utilizou iogurte enriquecido com probiótico em conjunto com probióticos em cápsula. Referente ao gênero das bactérias, Lactobacillus e Bifidobacterium foram utilizados em conjunto pela maior parte dos estudos (53,8%; n = 7). Outros gêneros (Clostridium, Lactococcus e Streptococcus) também foram incluídos, com apenas um estudo de cada.

Discussão

Estudos científicos indicam que a modulação do sistema nervoso central (SNC) pela microbiota ocorre principalmente por mecanismos neuroimunes e neuroendócrinos, frequentemente envolvendo o nervo vago21. Essa comunicação é mediada por várias moléculas derivadas do metabolismo da microbiota, que incluem ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), ácidos biliares secundários e metabólitos do triptofano22, 23, 24.

O nervo vago desempenha um papel essencial, sendo capaz de transmitir informações sobre a função dos órgãos do corpo para o cérebro25, e cuja atividade é sensível à nutrição, exercício e estresse26, 27, 28. A estimulação do nervo vago promove efeitos anti-inflamatórios29 e é utilizada terapeuticamente para depressão refratária, dor e epilepsia30, 31. Há também evidências de ambos os antidepressivos e ansiolíticos exercendo efeitos via nervo vago32, 33, sugerindo que a modulação vagal pode ser um caminho comum para os efeitos de antidepressivos, ansiolíticos e probióticos34.

A comunicação através do sistema imunológico ocorre via interações entre os MAMPs (Padrões Moleculares Associados a Patógenos) e receptores de reconhecimento de padrões incorporados ao longo do lúmen. Os MAMPs de bactérias benéficas, acionando receptores de reconhecimento de padrões, podem precipitar com secreção de citocinas anti-inflamatórias como a interleucina-1035, 36. Neste contexto, probióticos podem se ligar aos principais receptores de reconhecimento de padrões, inibindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias e melhorando a expressão de citocinas anti-inflamatórias37.

A comunicação endócrina ocorre através do metabolismo do triptofano pela microbiota. As enzimas (Indoleamina 2,3-dioxigenase e triptofano 2,3-dioxigenase) que regulam a biossíntese de triptofano em quinurenina podem ser estimuladas pelo aumento de citocinas inflamatórias e de corticosteroides38. Este aumento da produção de quinurenina está associado com redução da neuroproteção e com depressão39. Diante disso, a composição da microbiota pode controlar esta biossíntese de acordo com as bactérias prevalentes na microbiota, sendo relevante, de acordo com estudos pré-clínicos, a utilização de probióticos na redução dos níveis de quinurenina40.

Em ensaios clínicos elaborados com pessoas saudáveis, os resultados foram inconsistentes sobre a melhora dos parâmetros avaliando a saúde mental. Enquanto alguns demonstraram uma redução significativa dos sintomas de ansiedade e/ou depressão na utilização de escalas41, 42, 43, outros não evidenciaram melhoras clinicamente relevantes44, 45, 46.

No estudo elaborado por Mohammadi et al.41, ao avaliar trabalhadores petroquímicos saudáveis, ao longo de 6 semanas, utilizando espécies Lactobacillus e Bifidobacterium, foi obtido como resultado melhoras relevantes nos sintomas relacionados à ansiedade e depressão na utilização das escalas GHQ e DASS-14. Em contrapartida, os efeitos positivos nos marcadores séricos de stress (cortisol, eixo HPA, quirunenina, neuropeptídeo Y) não foram considerados significativos.

De forma correspondente Nishihira et al.42 evidenciaram, através da suplementação de probióticos contendo Lactobacillus gasseri SBT2055 (1,5 × 10⁹/g) e Bifidobacterium longum SBT2928 (1,5 × 10⁹/g), ao longo de 12 semanas, melhora significativa apenas nos sintomas de ansiedade utilizando a escala GHQ-28. Uma atenuação significativa do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e cortisol também foram observados, porém restrito aos participantes abaixo de 65 anos.

Messaoudi et al.43, em estudo conduzido ao longo de duas semanas utilizando a suplementação de probiótico contendo as espécies Lactobacillus e Bifidobacterium, observaram redução dos sintomas de ansiedade e depressão medido particularmente pela escala HSC-90. Ao utilizar a escala HADS, foi observada apenas redução dos sintomas de depressão. De forma controversa aos estudos anteriores em pessoas saudáveis, foi evidenciada uma redução significativa do cortisol urinário.

Dentre os estudos em pessoas saudáveis sem desfechos positivos, Steenbergen et al.44, em seu estudo com duração de quatro semanas, utilizando diferentes cepas das espécies Lactobacillus e Bifidobacterium, evidenciaram uma melhora significativa na incidência de pensamentos disfuncionais pela escala LEIDS-R, mas não obtiveram melhora clinicamente relevante na diminuição dos sintomas de ansiedade e depressão nas escalas BDI e BAI. Apesar dos efeitos positivos na incidência de pensamentos negativos, o estudo apresenta limitações (não houve controle do consumo alimentar, produtos fermentados ou outros produtos que contenham probióticos).

Em concordância, Romjin et al.45, utilizando Lactobacillus helveticus R0052 I-1722 (3 × 10⁹ UFC/g) e Bifidobacterium longum R0175 I-3470 (3 × 10⁹ UFC/g) ao longo de oito semanas, não obtiveram resultados significativos nos sintomas relacionados ao tema proposto ao utilizar a escala DASS-42 e QIDS-SR16 entre os grupos de intervenção e controle.

No estudo conduzido por Lew et al.46, a suplementação da bactéria Lactobacillus plantarum P8 foi capaz de contribuir para a diminuição de marcadores inflamatórios e da redução dos sintomas de stress e ansiedade devido aos efeitos anti-inflamatórios, apesar dos mesmos não apresentarem efeitos significativos. Em estudos prévios sobre a suplementação da mesma bactéria, em adultos saudáveis, foi observada uma redução de bactérias patogênicas do intestino, aumentando as bactérias benéficas e a concentração de ácidos graxos de cadeia curta47, 48.

Dentre os artigos avaliando indivíduos diagnosticados com depressão, foi observado por Akkasheh et al.49 que, quando ofertado ao grupo intervenção cápsulas contendo probióticos que consistia em três linhagens viáveis ​​e liofilizadas, como a Lactobacillus acidophilus (2 x 10⁹ UFC/g), Lactobacillus casei (2 x 10⁹ UFC/g) e Bifidobacterium bifidum (2 x 10⁹ UFC/g), o grupo intervenção obteve uma diminuição na pontuação do Inventário de Depressão Beck (BDI), na função da insulina e nos biomarcadores do estresse oxidativo em pacientes com Transtorno de Depressão Maior (TDM).

No Estudo elaborado por Rudzki et al.50, melhorias nas funções cognitivas através do uso de probiótico Lactobacillus Plantarum 299v foram observados, assim como a atenuação da concentração de quinurenina. Este efeito se torna relevante uma vez que os efeitos neurotóxicos e neurodegenerativos no SNC podem prejudicar a imunomodulação e a neuroproteção. Assim, supõe-se que a redução nas concentrações de quinurenina podem ser consideradas um recurso preventivo, visto que o aumento da mesma tem um papel significativo na patogênese da depressão51, 52, 53.

No estudo triplo-cego realizado por Chahwan et al.54, em adultos com níveis leves a grave de depressão, evidenciou-se que os participantes usando probiótico contendo as espécies Lactobacillus e Bifidobacterium, na concentração de 2,5 × 10⁹ UFC/g, demonstraram melhorias não significativas nos sintomas depressivos medidos pelo escore BDI-II, sugerindo assim, efeitos terapêuticos positivos, mas sem relevância clínica. Ao mesmo tempo, o estudo não evidenciou efeitos significativos na redução dos sintomas de ansiedade ou depressão.

Em estudos que avaliaram indivíduos com o diagnóstico de síndrome do intestino irritável, foi evidenciado por Pinto-Sanchez et al.55, ao utilizar Bifidobacterium longum NCC3001 (10¹⁰ UFC/g), uma redução significativa dos sintomas indicadores de depressão, mas não de ansiedade. De forma semelhante, Lyra et al.56, em um estudo triplo-cego utilizando espécies de Lactobacillus e Bifidobacterium na concentração de 3 × 10⁹ UFC/g, obtiveram como resultado melhoras significativas tanto dos sintomas de ansiedade como de depressão.

Em um único estudo avaliando pacientes com câncer de laringe, Yang et al.57 observaram, ao longo de oito semanas utilizando exclusivamente o Clostridium butyricum, uma redução significativa apenas dos sintomas de ansiedade, mas não de sintomas depressivos, na escala HAMA. De forma auxiliar, neste mesmo estudo houve também uma atenuação significativa do hormônio liberador de corticotrofina (CRF).

Conforme apontado, as publicações científicas demonstram uso de diversas espécies de probióticos para tratamento da depressão, utilizando inclusive probióticos multiespécies. As espécies Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus e Bifidobacterium lactis foram as mais empregadas nos estudos. As doses variaram de 10⁷ a 7 x 10⁹ UFC/g e a duração da administração de probióticos foi de 4 a 12 semanas. Porém, o momento do dia em que os probióticos foram ingeridos pelo grupo intervenção não foi detalhado, assim como o efeito dessa suplementação continuada não foi esclarecido. Nenhum estudo apontou reações adversas graves relacionada ao uso do suplemento.

Ademais, é possível notar nos estudos apresentados que existem muitos fatores que podem influenciar os efeitos relacionados a suplementação de probiótico, e estes devem ser observados, como dieta, uso de suplementos alimentares, uso de medicamento antidepressivo, uso de melatonina ou outras substâncias e outros fatores que podem não só alterar a microbiota durante a intervenção, mas podem alterar os desfechos psicológicos – ansiedade e depressão.

De modo geral, o presente estudo tratou de aspectos importantes, evidenciando a suplementação de probióticos como terapia adjuvante no tratamento dos sintomas associados a ansiedade e depressão. No entanto as limitações do estudo devem ser mencionadas. No que se refere a quantidade de artigos analisados, embora existam muitos estudos que analisaram o impacto do uso de probióticos em alterações de humor, são poucos os que observaram apenas o desfecho sintomas depressivos e ansiedade. Muitos estudos retratam conjuntamente a ansiedade, humor e cognição, o que podem facilmente se associar a outros transtornos e doenças, configurando assim o viés de não se saber claramente se a intervenção realizada atua na depressão ou a transtornos usualmente correlacionados a ela. Outro ponto refere-se à heterogeneidade da amostra, a qual variou entre pacientes saudáveis ou com alterações no estado de saúde – como Síndrome do Intestino Irritável, câncer de laringe, depressão. Neste aspecto, tem-se variabilidades biológicas distintas de microrganismos, e é importante considerar os diferentes impactos que uma mesma intervenção pode ter em tais microbiotas. No entanto, a heterogeneidade da amostra se deu devido a quantidade escassa de ensaios clínicos controlados disponíveis.

Outrossim, os resultados encontrados fornecem evidências de que a microbiota intestinal desempenha um papel no estresse, ansiedade e depressão, talvez através do sistema nervoso entérico, bem como do sistema nervoso central. É evidente que as investigações clínicas devem ser estendidas para elucidar os mecanismos e marcadores fisiológicos associados ao uso de probióticos na redução dos sintomas de ansiedade e depressão.

Conclusão

Mesmo diante dos extensos efeitos positivos em estudos pré-clínicos, os benefícios dos probióticos na atenuação dos sintomas de ansiedade e depressão em humanos necessitam de mais pesquisas para determinar a sua eficácia. Nesse sentido, é necessário considerar em estudos futuros o controle de variáveis em relação ao suplemento (dosagem e cepas), ao público estudado (gênero, idade, país de origem, controle da alimentação, nível de saúde) e ao design do estudo (duração do tratamento). Apesar da segurança da suplementação de probióticos, os mesmos não são recomendados como substitutos da terapia medicamentosa.

Informações adicionais

Conflitos de interesse: Os autores informam não haver conflitos de interesse relacionados a este artigo.

Contribuição individual dos autores:

Concepção e desenho do estudo: BCC, GSS, PHAF, LMRA

Análise e interpretação dos dados: BCC, GSS, PHAF

Coleta de dados: BCC, GSS, PHAF

Redação do manuscrito: BCC, GSS, PHAF

Revisão crítica do texto: LMRA

Aprovação final do manuscrito*: BCC, GSS, PHAF, LMRA

Análise estatística: Não se aplica Responsabilidade geral pelo estudo: LMRA

*Todos os autores leram e aprovaram a versão final do manuscrito submetido para publicação da Rev Cienc Saude.

Informações sobre financiamento: não se aplica.