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n. 997
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Artigo de Revisão
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O Papel da Imunidade Inata na COVID-19
The Role of Innate Immunity inCOVID-19
Luiz Henrique Silva de Sordi1, Isabela Sales OliveiraMagalhães1, Daniela Abreu Casselhas1, MariléiaChaves Andrade1,2
1Faculdade de Medicina de Itajubá, Itajubá, MG,Brasil.
2Universidade Estadual de Montes Claros, MontesClaros, MG, Brasil.
Correspondência:
Marileia Chaves Andrade
Faculdade de Medicina de Itajubá, Av. Renó Júnior, 368 - São Vicente,Itajubá - MG, 37502-138- Brasil
Telefone: (35) 3629-8700
E-mail: andrade.marileia@gmail.com
Informações sobre financiamento: Nenhuma.
Conflito de interesse: Os autores declararam não haverconflitos de interesse que precisam ser informados.
Submetido em: 10 de junho de 2020
Aceito em: 02 de julho de 2020
Contribuição dos autores:
Concepção e desenho do estudo: MCA
Análise e interpretação dos dados: Não se aplica
Coleta de dados: LHSS, DAC, ISOM
Redação do manuscrito: LHSS, DAC, ISOM
Revisão crítica do texto: MCA
Aprovação final do manuscrito: MCA, LHSS, DAC, ISOM
Análise estatística: Não se aplica
Responsabilidade geral pelo estudo: MCA, LHSS, DAC, ISOM
Resumo
O sistema imune apresenta papel importante na pandemia daCOVID-19, pois está envolvido na patogênese e agravamento da doença. Oobjetivo desta revisão é abordar os aspectos da imunidade inata naCOVID-19, especialmente o papel dos neutrófilos. O sistema imune inatocorresponde à primeira defesa do organismo, porém é necessário umequilíbrio para obter efetividade contra o invasor sem lesarexcessivamente o hospedeiro. O desequilíbrio imune está relacionado comquadros mais graves e à ativação aberrante de neutrófilos, sendo alinfopenia e a neutrofilia preditores de pior prognóstico em pacientescom COVID-19. Especula-se que a neutrofilia seja uma importante fontepara formação excessiva de NET (Neutrophil ExtracellularTraps), levando ao aumento da resposta inflamatória e evoluçãodesfavorável da doença. As NET também estão associadas à tempestade decitocinas, outro mecanismo relacionado a gravidade da COVID-19.Portanto, estratégias que envolvam a imunomodulação podem ter um papelimportante no controle da doença.
Palavras-chave
Imunidade inata
Neutrófilos
Armadilhas extracelulares
Infecções por coronavírus
Abstract
The immune system plays an essential role in the COVID-19pandemic, as it is involved in the pathogenesis and worsening of thedisease. The purpose of this review is to address aspects of innateimmunity in COVID-19, especially the role of neutrophils. The innateimmune system corresponds to the organism's first defense, but a balancemust be effective against the invader without harming the hostexcessively. An immune imbalance is related to more severe conditionsand aberrant neutrophil activation, with lymphopenia and neutrophiliabeing predictors of a worse prognosis in patients with COVID-19.Neutrophilia is speculated to be an important source for the excessiveformation of NET (Neutrophil Extracellular Traps), leading to increasedinflammatory response and unfavorable evolution of the disease. NETs arealso associated with the cytokine storm, another mechanism related toCOVID-19's gravity. Therefore, strategies involving immunomodulation mayhave an essential role in controlling the disease.
Keywords
Innate immunity
Neutrophils
Extracellular traps
Coronavirus infections
Introdução
O surto da atual síndrome respiratória aguda grave (SRAG)causada por um novo tipo de coronavírus, o SARS-CoV-2, foi relatado pelaprimeira vez em Wuhan, na China, no final de dezembro de 2019 e seespalhou rapidamente para diversas regiões. Foi declarado, em janeiro de2020, como uma emergência de saúde pública de interesse internacionalpela Organização Mundial da Saúde (OMS). Em fevereiro, a OMS anunciouque o vírus causava a doença COVID-19 e em poucas semanas foi declaradaa situação de pandemia1-4.
A transmissão do vírus ocorre pela inalação de gotículasinfectadas ou, de forma indireta, pelo contato com superfíciescontaminadas. Existe a possibilidade de transmissão fecal-oral, mas atéo momento não existem evidências relevantes que acomprovem5,6. As manifestações clínicas são variadas, desdepacientes assintomáticos até casos graves com falência múltipla deórgãos. Os sintomas mais comuns são febre, tosse, dor de cabeça, fadiga,dor de garganta, dispneia e mialgia. No entanto, uma parcela depacientes progride com pneumonia, insuficiência respiratória e outrossinais de gravidade que tornam necessários os cuidados intensivos paratentar evitar desfechos fatais7-9.
Atualmente, não há vacina eficaz ou tratamento específicocontra a COVID-19. Estudos cada vez mais fundamentados comprovam que osistema imune está envolvido na patogênese da doença e no agravamento doquadro clínico, sendo este o principal alvo de pesquisadores para buscada cura, principalmente devido a muitas pessoas infectadas nãoapresentarem sintomas1,2,10. Em casos graves tem sidodescrito a relação com hipercitocinemia e um desequilíbrio na atividadeimunológica, demonstrado por variações em subconjuntos celulares, como alinfopenia e a neutrofilia11,12.
Embora certamente isso envolva imunidade adaptativa e sugiraque a vacinação desempenhe um papel central na melhoria dessa pandemia,a imunidade inata tem se mostrado potencial para combater oCOVID-192,10. Nesta revisão, o objetivo é abordar os aspectosda imunidade inata na COVID-19, especialmente o papel dosneutrófilos.
Desenvolvimento
Interação patógeno-hospedeiro na infecção porSARS-CoV-2
A enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) é utilizada comoreceptor para entrada celular pelo SARS-CoV-2, sendo tal receptor muitodisponível em pneumócitos tipo II, células caliciformes e célulasciliadas encontrados nas vias aéreas13. Além disso, épossível encontrar ACE2 em outros tecidos, como no epitélio intestinal,endotélio vascular e células cardíacas, o que pode sugerir um tropismosistêmico do vírus e uma explicação para as manifestações daCOVID-1914.
A partir da infecção viral, o sistema imune inato é consideradoa primeira fase de defesa e pode ter um papel essencial no controle dadoença. O conhecimento acerca da resposta imune específica ainda élimitado, mas se sabe que o reconhecimento ocorre através de padrõesmoleculares associados a patógenos (PAMPs) via receptores, quedesencadeia a liberação de citocinas, principalmente de interferon dotipo 1 e citocinas pró-inflamatórias. Essas citocinas geram respostasantivirais e ativação da imunidadeadaptativa13-16.
A resposta imune é essencial para eliminação do vírus, mas énecessário um equilíbrio para que se obtenha efetividade contra oinvasor sem lesar os órgãos e tecidos do hospedeiro de forma excessiva.Além desse desequilíbrio imune estar relacionado com quadros maisgraves, a evasão de respostas imunes iniciais tem sido levantada comohipótese para pior prognóstico de COVID-19 em comparação com quadrosleves e assintomáticos15,16.
O papel dos neutrófilos e de suas armadilhasextracelulares na COVID-19
Está muito bem esclarecido na literatura que neutrófilos têmação microbicida fundamental contra bactérias, mas não é muito típicasua participação nas respostas antivirais17. No entanto,estudos têm atribuído a resposta exacerbada de pacientes com pneumoniagrave associada ao COVID-19 à ativação aberrante de neutrófilos. Essespacientes teriam aumento da inflamação pulmonar, secreções mucosasespessas nas vias aéreas, níveis elevados de citocinas pró-inflamatóriasséricas, danos pulmonares extensos e microtromboses. A leucocitose eneutrofilia são características da infecção aguda, mas, segundo Wang etal.9, a neutrofilia prediz pior prognóstico em pacientes comCOVID-199,10,18.
Além disso, na COVID-19, especula-se que o agravamento doquadro pulmonar e outras consequências sistêmicas estariam relacionadascom a morte dos neutrófilos e a expressiva formação das NET(Neutrophil Extracellular Traps), armadilhasextracelulares de material genético expelido juntamente com proteases, oque contribuiria para um aumento da resposta inflamatória e uma evoluçãodesfavorável da doença10,19.
As NET são redes extracelulares constituídas por materialgenético de neutrófilos, enzimas oxidantes e proteínas microbicidas.Possuem a função de erradicar patógenos, porém, quando não reguladasadequadamente e produzidas excessivamente, têm potencial de desencadearuma cascata de reações inflamatórias, a qual gera destruição de tecidos,trombose microvascular e danos permanentes no sistema respiratório,cardiovascular e renal. As enzimas-chave para sua formação são aelastase e a arginina-peptidil deiminase 4. Marcadores de NET podem serencontrados no soro de pacientes como níveis elevados de DNA semcélulas, mieloperoxidase-DNA e histona citrulinada H3, sendo os doisúltimos marcadores altamente específicos10,20,21.
O papel patogênico das NET é reconhecido em diversos estudos esua importância foi relatada em vários estados inflamatórios, incluindosepse, trombose e insuficiência respiratória20,22-24. Dentreas patologias pulmonares com participação importante das NET destaca-sea SRAG. Foi demonstrado que tanto a extensão da iniciação de NET quantoo nível de seus marcadores no sangue dos pacientes podem secorrelacionar com a gravidade e a mortalidade daCOVID-1910,20,21,25.
No estudo de Zuo et al.20, foi descrito a presençados marcadores de NET em soros de pacientes hospitalizados com COVID-19e também a capacidade de formação de NET dos neutrófilos em contato como vírus in vitro, mas até o momento não foi possível definir causalidadee correlação com a gravidade20. Vale destacar que oinfiltrado de neutrófilos nos capilares pulmonares, o extravasamento noespaço alveolar e a mucosite neutrofílica são achados de autópsias depacientes com COVID-19 grave. É possível que essa neutrofilia seja umaimportante fonte para formação excessiva deNET20,26.
Tempestade de citocinas e sua relação com a gravidadeda COVID-19
Outro mecanismo relacionado a forma grave de COVID-19 é atempestade de citocinas, representada por concentrações elevadas deIL1β, IL2, IL6, IL7, IL8, IL10, IL17, IFN-γ, MCP1, G-CSF eTNF-alfa10.Dentre várias funções, esses mediadoresinflamatórios apresentam a capacidade de induzir a expressão demoléculas quimioatraentes relacionadas à atração de neutrófilos emonócitos para o tecido pulmonar, resultando em uma infiltraçãoexcessiva e consequente lesão. A elevada concentração de citocinas,principalmente IFN-γ, atua na indução de apoptose de células endoteliaise epiteliais do pulmão, danificando as barreiras microvasculares ealveolares, levando a extravasamento vascular e edema alveolar, econsequentemente a um quadro de hipóxia10,27.
É importante ressaltar que existe uma relação de NET com ahipercitocinemia. As NET podem induzir macrófagos a secretar IL1-β queirá auxiliar na formação de novas NET e na produção da IL6, sabidamenterelacionada com a gravidade do quadro clínico naCOVID-1920,21. A produção aumentada de NET e IL1-β podeacelerar a descompensação respiratória, formação de microtrombos erespostas imunes exacerbadas. A ativação da IL-6 está fortementeassociada a um estado pró-inflamatório. Todos esses fatores levarão auma inflamação progressiva eincontrolável20,21,25.
Perspectivas terapêuticas
Atualmente, não existem tratamentos comprovadamente eficazes ouaprovados para a COVID-19. A abordagem do tratamento clínico consiste nomanejo sintomático e na oxigenoterapia, com ventilação mecânica parapacientes com insuficiência respiratória. Vários medicamentos antiviraisestão sendo testados, incluindo o remdesivir, um pró-farmaco análogo denucleotídeo que inibe a polimerase do RNA viral. Contudo, até o momentonenhum foi especificamente aprovado para o COVID-19. Além dodesenvolvimento de vacinas e técnicas que visam diretamente o vírus, ostratamentos que abordam a imunopatologia da infecção se tornaram um focoimportante16,28.
O desequilíbrio imune, especialmente de neutrófilos, associadosa tempestade de citocinas podem estar relacionados com a gravidade daCOVID-19. Portanto, os imunomoduladores, como anticorpo monoclonal ecorticosteroides, podem ser estratégias terapêuticas para atuar em viasde sinalização imunológica no tratamento, assim como aquelesmedicamentos que envolvam a inibição do recrutamento excessivo deneutrófilos e síntese de NET29-30. É possível que mais de ummecanismo patogênico esteja relacionado com a gravidade da doença, sendonecessário estudos adicionais envolvendo imunopatogênese e alvosterapêuticos.
Conclusão
A COVID-19 é uma doença de espectro clínico variável, sendo odesequilíbrio da atividade imunológica e a tempestade de citocinasrelacionados com pior prognóstico. Nesse sentido, estratégias queenvolvam a imunomodulação e o controle da atividade neutrofílica podemter um papel importante nos quadros graves da doença. Ainda sãonecessários estudos adicionais sobre a imunopatogênese e possíveis alvosterapêuticos.
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